Tác phẩm lấy bối cảnh cuộc chiến chống tội phạm đa quốc gia của các nhân viên Interpol đang trở nên nóng hơn bao giờ hết. Hành trình truy dấu các tên tội phạm trộm cướp chuyên nghiệp và tinh vi đang được ưu tiên hàng đầu. Dwayne Johnson vào vai nhân viên đặc vụ FBI - John Hartley, người được mệnh danh là kẻ theo dấu vĩ đại nhất trên thế giới. Nhiệm vụ của anh lần này là truy bắt cặp siêu trộm thần bí và nguy hiểm đang bị truy nã. Còn Ryan Reynolds sẽ hóa thân thành một thiên tài lừa đảo khét tiếng trong Lệnh truy nã đỏ - Red Notice tên là Nolan Booth, người đang bị truy nã xếp thứ hai trên thế giới. Nolan Booth sau đó đã được John Hartley thua để giúp anh tóm được siêu trộm nghệ thuật Sarah Black, còn được gọi là The Bishop (Gal Gadot), một cô nàng phù thuỷ chuyên đánh cắp các tác phẩm nghệ thuật đắt giá nhất thế giới và có nguồn tin cô ta đang để ý tới những quả trứng Cleopatra vô giá.